ХМЛ-Стоп, CML-Stop

Информация о пользователе

Привет, Гость! Войдите или зарегистрируйтесь.


Вы здесь » ХМЛ-Стоп, CML-Stop » ХМЛ и современные методы лечения » ASH 2011: Обзор сессии CML


ASH 2011: Обзор сессии CML

Сообщений 1 страница 5 из 5

1

http://cml-stop.ru/uploads/000f/82/e7/999-4.jpg
10-13 Декабря 2011, в Сан-Диего (США), состоялась очередная конференция гематологов ASH 2011‏.

http://uploads.ru/i/q/j/D/qjD1M.jpg
Традиционно первый день конгресса ASH проходит в обзорном режиме.  В этот день доклады знакомят гематологов с общей картиной по конкретным болезням. По темам: биология, стандарт медицинской помощи, текущие терапевтические задачи, результаты последних исследований и перспективы. 

http://uploads.ru/i/m/4/n/m4nML.jpg
В этом году, профессоры Neil Shah (USA), Andreas Hochhaus (Germany) и Junia Melo (UK)  представили состояние дел по CML-лечению и уходу.

http://uploads.ru/i/b/1/g/b1g2J.jpgПрофессор Нил Шах (Neil Shah, США):
"Оптимальный ответ на 1-ю линию терапии и варианты для больных, резистентных к первой линии ИТК".
Большой успех - но не для всех пациентов.
Нил Шах рассказал о результатах 8 летних исследований IRIS. По которой видно, что только 7% больных умерли от ХМЛ за этот период при лечении Иматинибом в качестве терапии первой линии.  Серьезные побочные эффекты были значительно редки и снижались в течение первых 2 лет. 
Вместе с тем он подчеркнул, что до 37% больных требуется альтернативная терапия ХМЛ из-за отсутствия ответа или непереносимости, с прогрессированием побочных ответов, происходящие в основном в первые 3-4 года терапии. 
Механизмы резистентности при ХМЛ могут быть различными: 1) BCR-ABL-зависимые, которые включают в себя мутации киназного домена BCR-ABL, амплификацию гена BCR-ABL 2)   BCR-ABL-независимые, такие как механизмы транспортирвки лекарства, а также эпигенетические механизмы либо активация других путей клеточной пролиферации, не связанных с BCR-ABL.

http://uploads.ru/i/l/g/6/lg6TO.jpgТерапевтические ориентиры:
Шах подчеркнул важность рекомендаций ELN  (ELN treatment recommendations), в котором изложены основные этапы в условиях недостаточного и субоптимального ответа.  Для достижения оптимального ответа, как это имеет место примерно у половины больных ХМЛ в хронической фазе в первые 18 месяцев, это означает, что вероятность выжить 5 лет после постановки диагноза уменьшается от 96% до 74%.  Было подчеркнуто, что достижение уровня BCR-ABL менее 10% к первым 3 мес терапии является прогностически благоприятным для лучших результатов лечения в последующем.

Улучшение ответов: во французском исследовании SPIRIT показано улучшение ответа на терапию путем добавления к гливеку ПЭГ-интерферона. Однако немецкое исследование CML-IV не показало преимущества при добавлении стандартных (непегилированных) интерферонов.  При использовании препаратов второго поколения (дазатиниб, нилотиниб) в качестве первой линии терапии, было четко продемонстрировано их преимущество на поздних стадиях заболевания по сравнению с иматинибом при сопоставимой переносимости.

Работают ли новые ИТК лучше, чем Иматиниб? Вопрос остается без ответа до сих пор.  Хотя эффективность их явно превосходит, а присутствие побочных эффектов (таких как удлинение QT при применении нилотиниба, а также легочной гипертензии на дазатинибе), и экономические вопросы (они значительно дороже, чем Иматиниб) требуют дальнейшей оценки.
Второе поколение препаратов являются более дорогими.  Тем не менее, они показывают потенциальную возможность экономии средств. Как эффективно предупреждающие стадию акселерации, менее расходны с точки зрения диагностики, позволяют быстро достичь полного цитогенетического и молекулярного ответа за короткий срок и имеют более высокий потенциал для терапии «Стоп-ИТК» при полном молекулярном ответе.
Однако, независимо от этого, их преимущества и эффекты, все еще нуждаются в изучении.  Чтобы прояснить эти вопросы, будут продолжены следущие исследования:
• по более раннему переходу на 2-ю линию, пациентов, имеющих  > 10% BCR-ABL после 3 месяцев терапии
• по начальной сравнительной терапии высоких доз Иматиниба  с нилотинибом / дазатинибом 
• по возможности «Стоп-ИТК», т.е. прекращения терапии ИТК у пациентов с полным молекулярным ответом.
В заключение можно отметить, что в ближайшее десятилетие мы сможем наблюдать развитие  новых стратегий терапии ХМЛ. При этом желательны добровольные участия пациентов в этих клинических испытаниях.

http://uploads.ru/i/B/q/g/Bqge8.jpgAndreas Hochhaus (Германия): «ХМЛ как хроническое заболевание»
Andreas Hochhaus отметил большие успехи, достигнутые в терапии ХМЛ.  Благодаря этому, 250.000 европейцев, которые имели или имеют ХМЛ, будут живы к 2050 году с приемлемым качеством жизни.  Он отметил, что концептуальные случаи хронической стадии и продвинутых фаз заболевания могут быть преодолены с помощью линейного моделирования развития заболевания
Чтобы подчеркнуть эту мысль, проф.  Hochhaus  представил недавние  исследования по влиянию разных типов хромосомных аберраций на выживаемость при ХМЛ. Он подчеркнул, что результаты немецкого исследования CML-IV показали отрицательную значимость недостижения уровня BCR-ABL <10% к 3 мес. терапии.

Последующая диагностика: Hochhaus подчеркнул, что цитогенетический анализ костного мозга должен производиться до достижения полной цитогенетической ремиссии, а далее QRT-PCR каждые 3-6 месяцев.  Анализы на мутации BCR-ABL должны выполняться только в случае неудачи терапии Иматинибом, или в случае, когда наблюдается более чем 5 кратное увеличение BCR-ABL, но только если большой молекулярный ответ (BCR-ABL<0,1%) при этом утерян.

http://uploads.ru/i/q/B/C/qBCVI.jpg
Побочные эффекты ИТК: известные в настоящее время ИТК затрагивают также и другие сигнальные пути и другие мишени кроме BCR-ABL. Эти «нецеленаправленные» (off-target) воздействия также обуславливают известные побочные эффекты терапии ИТК, а именно: 
• цитопении, которые вызваны ингибированием BCR-ABL/KIT/SRC сигнальных путей при применении всех ИТК
• иммуно-опосредованные эффекты, вызванные ингибированием BCR-ABL/SRC при применении всех ИТК, особенно при применении дазатиниба
• задержка жидкости (отеки), обусловленные ингибированием PDGFR и SRC киназ, особенно при применении иматиниба и дазатиниба
• кардиальные нарушения и кожные изменения, вызванные ингибированием KIT
• Гипофосфатемия и воздействия на костную ткань, обусловленные механизмами ремоделирования костной ткани, плотности и роста костей.
• уровень глюкозы, воздействие на который наблюдается при затрагивании KIT и PDGFR при применении нилотиниба (повышение уровня глюкозы), что может быть важным для пациентов, страдающих диабетом
• диарея

Трансплантация при ХМЛ. Hochhaus сообщил, что в настоящее время при лечении ХМЛ доля  трансплантаций составляет только 3%, что связано с успехом текущей терапии ИТК.  Тем не менее, он подчеркнул, что в случаях высокого прогностического риска течения болезни, трансплантация больному выполняется, и, как правило, на слишком поздних сроках.  Он также указал, что в странах с низким бюджетным доходом, затраты на трансплантацию могут быть ниже, чем пожизненная терапия ИТК.

Добавление. Несколько факторов объяснения несоблюдения режима.  Hochhaus остановился на результатах, полученных Адвокатами пациентов CML, проводивших свое исследование в странах, где проживает около одной пятой части больных ХМЛ. Многие пациенты признались, что пропускают прием препарата. Причем, семеро из 8-ми опрошенных отметили  забывчивость в качестве причины этого нарушения.  Что касается понимания этого факта, он подчеркнул, что пациенты не хотят ощущать себя больными ХМЛ каждый день.

http://uploads.ru/i/I/5/O/I5OU8.jpg
Беременность при ХМЛ. Данные из 180 случаях наступивших беременностей у женщин, находившихся на терапии Иматинибом:  63 пациентки родили здоровых младенцов, 35 выбрали прекращение беременности, в 12 случаях было обнаружено отклонения в развитии плода, и 18 беременностей закончились самопроизвольным выкидышем. 
Из 60 беременностей, наступивших от мужчин с ХМЛ, сведений о на каких-либо проблемах при зачатии, ходе беременности, родах или о врожденных аномалиях не сообщались, за исключением одного случая у одной семьи, где оба сына имели одни и те же аномалии.
Для женщин, желающих забеременеть, рекомендовалось, чтобы, по крайней мере, 24 месяца имелся большой молекулярный ответ (БМО) до момента зачатия. 
При беременности мониторинг течения болезни должен    проводить с помощью ПЦР-метода.  Никакое лечение не рекомендуется при сохранении БМО. А интерферон-альфа может назначаться во 2-м триместре беременности в случае возникновения осложнений.  Грудное вскармливание не рекомендуется.

http://uploads.ru/i/1/i/J/1iJag.jpg
Информированность Пациентов. Hochhaus подчеркнул, что пациентские сообщества по ХМЛ является выдающимся примером информирования больных, чего не было ранее с другими видами рака.  Пациентские организации ХМЛ стали надежными партнерами врачей и фармацевтов, а также выразителями интересов больных для получения доступа к диагностике и лечению.

http://uploads.ru/i/z/f/y/zfyDx.jpg
Управление CML. Перспективы. Hochhaus пришел к выводу, что в будущем стратегия лечения ХМЛ может заключаться в трехэтапном подходе:
• индукционной терапии с наиболее активными BCR-ABL ингибиторами или комбинации их, до глубокого молекулярного ответа (МО4 или МО4.5), достигается в течение более 2 лет,
• далее последует фаза консолидации ответа в течение 2 лет, терапия с приемлемой токсичностью, направленная на минимальную остаточную болезнь
• далее возможно прекращение терапии ИТК как с поддержкой так и без поддержки альфа-интероферонами.

http://uploads.ru/i/E/V/5/EV5Gr.jpg Junia Melo (Великобритания):
"Уровень минимальной остаточной болезни и прекращения терапии: Можем ли мы направлены на излечение?».
В своем выступлении Melo отметила, что "оперативное излечение" ХМЛ, находящегося под контролем во время непрерывной терапии, может рассматривается только как достижение частичного успеха. 
Причины:
• наличие хронической токсичности, воздействующей на качество жизни,
• поздно возникающая токсичность при длительной терапии
• высокая стоимость финансовых затрат
• наличие «замороженной (спящей) минимальной остаточной болезни».

Качество жизни: Решение проблем токсичности. Melo отметила  последние данные по изучению качества жизни, полученные итальянской исследовательской группой. Показано, что больные ХМЛ продолжают страдать (по степени выраженности) от усталости, мышечных судорог, костно-мышечных болей, отеков, проблем с кожей, диареи, головных болей, дискомфорта в животе и тошноты.

Расходность лечения: финансовые затраты на "оперативное излечение" продолжает быть значительным. Во французском исследовании «STIM stop» оценили экономию на стоимости лекарств в 4 миллиона евро на одного участника, участвующего в процессе.

Является ли трансплантация стволовых клеток действительно полностью излечивающим от ХМЛ? Относительно аллогенной трансплантации стволовых клеток, Melo сказала следующее. Хроническая РТПХ была "большой ценой" при ТКМ. А также то, что у примерно 1/3 пациентов после ТКМ сохранялся низкий уровень BCR-ABL. В свое время поднимался вопрос в  связи с этим, как вылечить пациентов действительно находившихся в полной ремиссии после трансплантации.

http://uploads.ru/i/H/z/D/HzDBI.jpg
Могут ли быть излечивающими ИТК? Melo рассказала о результатах французских исследований «STIM stop», где 59% пациентов, находившиеся на Иматинибе, потеряли полный молекулярный ответ в течении 18 месяцев. А в другой группе - остановили исследование, когда 36% из них потеряли молекулярный ответ на 2-м поколении ИТК.  Рецидивы, казалось, связанны с недостаточной продолжительностью терапии до прекращения, а также несовершенством оценки рисков по прогностической шкале Sokal.  Кроме этого, недавние исследования показали, что почти у всех пациентов, у которых считалось отсутствие BCR-ABL при ПЦР-анализах, при более детальном и тонком исследовании – такие транскрипты обнаруживались. Поэтому утверждение - «достигнут ПМО», - возможно, было недостижимым результатом.

http://uploads.ru/i/E/J/g/EJgU6.jpg
Melo представила схематическую модель, показывающую динамику снижения опухолевых клеток при ХМЛ, в соответствии с которой, ответ на терапию ИТК может быть разделен на 3 этапа.
Первый этап – это быстрое снижение уровня пролиферирующих клеток.
Второй этап – медленное снижение количества опухолевых клеток-предшественников.
Третий этап – еще более замедленнное истощение остаточных стволовых клеток. Теоретически, истощение стволовых клеток при ХМЛ возможно при многолетней терапии ИТК, однако заболевание является очень гетерогенным, и вариабельность сохранения ремиссии может быть обусловлена именно разными характеристиками опухолевого клона у разных больных.

Ориетнация на стволовые клетки: в настоящее время при разработке новых лекарственных препаратов исследователи ориентированы на 4 основные характеристики лейкозных стволовых клеток:
• прекращение самовозобновления ЛСК
• активация ЛСК из состояния покоя с целью увеличения их чувствительности к воздействию ИТК
• инициация дифференцировки и функциональной активности ЛСК
• увеличение апоптоза, т.е. запрограммированной клеточной сметри

Таким образом, Melo сделала вывод, что прекращение терапии ИТК может рассматриваться только у небольшого количества больных ХМЛ. Остается неясным, каким по длительности должен быть полной молекулярной ответ, чтобы остановить прием ИТК.  Для всех остальных пациентов будут актуальны разработка новых лекарств или иммунологические подходы в лечении для выборочного воздействия на лейкозные стволовые клетки. Также актуальными являются разработка и применение новых диагностических способов по мониторингу эффективности методов лечения.

Отчет составили: Ян Гейслер, Гиора Шарф (фото).
Сан - Диего, 13 декабря 2011
Ссылка на оригинал-http://www.cmladvocates.net/index.php?option=com_content&view=article&id=171:ash-2011-education-session-on-cml&catid=3

Перевод и корректировку для нас сделала – Челышева Екатерина Юрьевна, которая также присутствовала на ASH 2011. Она попозже расскажет о ещё некоторых интересных докладах, которые были сделаны на конференции, в том числе о применении новых перспективных ИТК (понатиниб…).
Ждем с нетерпением…




Теги: ASH 2011,конференция гематологов,ХМЛ,лечение,перспективы,Neil Shah (USA),Andreas Hochhaus (Germany),Junia Melo (UK),Giora Sharf,Jan Geissler,Челышева Е.Ю.,нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб, понатиниб, DCC-2036, Стоп-Гливек

+1

2

Продолжение...

http://cml-stop.ru/uploads/000f/82/e7/999-4.jpg

ASH 2011: Основные новости по ХМЛ и перспективы, с точки зрения пациентов
Последнее обновление - 20 декабря 2011
http://uploads.ru/i/z/1/R/z1Rp9.jpg

Как всегда, в декабре, около 21 000 гематологов и медицинских работников, (а также небольшая группа Адвокатов пациентов (Advocates patients) встретились на ежегодном собрании Американского общества гематологии (ASH), чтобы узнать последние новости из исследований в лечении лейкозов, лимфомы и других заболеваний кроветворной системы.
Мы, Адвокаты пациентов, приняли участие в научных сессиях по ХМЛ на ASH 2011 и в настоящее время обобщаем данные наиболее важных презентаций и постеров, представленных на форуме.  Настоящий материал охватывает ключевые моменты презентаций по нилотинибу, дазатинибу, бозутинибу, понатинибу, DCC-2036, комбинации иматиниб+интерферон и «STOP исследований» (остановка приема ИТК), а также данные некоторых других исследований по ХМЛ (для пациентов с диабетом, с явлениями хронической усталости и другие).
 
Взгляд на ASH 2011 глазами пациентов…
"Можем ли мы достичь полного излечения?" Вероятно, это был главный вопрос по ХМЛ, оставшийся после многих выступлениях на ASH в этом году.  Вопрос впервые был высказан исследовательницей Junia V Melo (Аделаида) в обзорной сессии по ХМЛ. Но во многих других докладах, презентациях и постерах также прослеживалась эта мысль.
Обсуждалось
- "оперативное" (поддерживающее) лечения и "реальное" (полное излечение),
- терапия с целью оптимизации или увеличения уровня полного молекулярного ответа,
- исследования «ИТК-Стоп» (прекращении приема ИТК),
- новые механизмы для воздействия на стволовые клетки,
- улучшение диагностики для выявления минимальной остаточной болезни на очень низком молекулярном уровне.

Кроме постоянного совершенствования терапии ХМЛ при помощи уже известных средств, захватывающий новостью стали результаты терапии ХМЛ новым препаратом Понатиниб  (AP24534) и предварительные данные о препарате DCC-2036.  Оба лекарства способны воздействовать на мутацию T315I, которая признана "последним бастионом" в лечении хронической фазы ХМЛ.  Если терапия иматинибом, дазатинибом и нилотинибом уже производится по утвержденным методикам, то препарат бозутиниб  еще не зарегистрирован. Препарат понатиниб демонстрирует весьма убедительные данные, далеко выходящие за пределы воздействия только на T315I. По-видимому, мы приближаемся к ситуации, о которой не могли даже мечтать 10 лет назад: пациенты с ХМЛ могут умереть от любой другой причины, только не от ХМЛ и всех его мутаций, если болезнь диагностируется на ранней стадии!
Важные результаты были представлены в исследованиях качества жизни; об особенностях терапии при сопутствующих заболеваниях, например, при диабете; об особых проблемах у пациентов пожилого возраста. А также, что важно для пациентов, были приведены новые данные по пожизненному лечению хронического заболевания.
К сожалению, мало прогресса на фронте лечения фазы акселерации ХМЛ и бластного криза.  До 90% всех презентаций были посвящены  лишь хронической фазе ХМЛ, в то время как информации о том,  как лечить агрессивные фазы ХМЛ и снизить высокие риски трансплантации костного мозга, не хватает. Аллогенная трансплантация костного мозга  остается единственным действенным вариантом. Junia Melo подняла вопрос, как по настоящему вылечить пациентов после трансплантации, даже в случае, если они выжили и добились полного отсутствия ХМЛ.
Несколько презентаций в этом году были посвящены перспективам использования дженериков Иматиниба в 2015 и 2016 годах на многих рынках и динамикам их распространения. Во многих беседах с экспертами, мы ощущали беспокойство по этому поводу. При этом иматиниб (и дженерики) может ещё на некоторое время остаться стандартом первой линии терапии во многих менее благополучных странах.  В этой ситуации, полученные на сегодня результаты по раннему достижению ответа на иматиниб, позволяющие получать уровень не более 10% BCR-ABL (а с препаратами 2-й линии, - ещё  эффективнее), вновь могут стать недостижимыми.

http://uploads.ru/i/9/h/d/9hdNv.jpg
 
Мы, представители пациентских организаций, были особенно рады презентации Andreas Hochhaus (Германия), который обратил особое внимание на нашу роль Адвокатов пациентов с ХМЛ.  Hochhaus сказал: “пациентские сообщества по ХМЛ является выдающимся примером информирования больных, чего не было ранее с другими видами рака.  Пациентские организации ХМЛ стали надежными партнерами врачей и фармацевтов, а также выразителями интересов больных для получения доступа к диагностике и лечению”.
Мы будем продолжать оказывать поддержку больных ХМЛ во всем мире и до тех пор, пока существует заболевание, от которого каждый пациент может быть спасен.  И мы хотим выразить нашу благодарность всем врачам и фармацевтам за их неустанные усилия, направленные на искоренение такой болезни - ХМЛ.
Далее представляем подробные аннотации о постерах по ХМЛ, которые мы сочли актуальными.

Новые данные по нилотинибу
http://uploads.ru/i/T/a/h/Tahi1.jpg

 
Giuseppe Saglio представил данные исследования ENESTnd в ходе 3-летнего наблюдения нилотиниба и качестве первой линии терапии и сравнение его с  иматинибом.
В Программу исследований были включены 846 пациентов из 217 центров, находящихся в 35 странах мира.  95% всех пациентов и на сегодня все еще находятся на лечении.  По сравнению с данными 24 месячных исследований представленных на ASH ранее, нет никаких сюрпризов. И это является хорошей новостью для пациентов: нет повышение активности печеночных событий, ни один пациент не прекратил терапию из-за повышения уровня глюкозы крови, не наблюдается и кардиальных проблем. 
73% всех пациентов принимавших нилотиниб в дозе 2x300mg, достигли большого молекулярного ответа (БМО), в то время как с иматинибом - только 53% пациентов.
Доля пациентов со снижением экспрессии BCR-ABL на 4 lg и более(MR4, BCR-ABL/ABL <0,01%). была на 24% больше среди получавших нилотиниб.
Только у 3,2% пациентов на нилотинибе с дозой 2x300mg, ХМЛ на поздних стадиях прогрессировала по сравнению с 6,7%  на иматинибе. 
Однако общая 3-летняя выживаемость была сходной:  95% против 94%, в то время как для тех, у кого развилась прогрессия, этот показатаель составил всего 10.5 мес. Суммарно, данные на 3 года терапии показывают, что нилотиниб превышает иматиниб в терапии пациентов с впервые выявленным ХМЛ; уровни ответа более глубокие и ответы получены  быстрее среди всех групп риска. Отмечен сравнительно более низкий риск прогрессии и, соответственно, боле низкий риск смерти.
Andreas Hochhaus представил данные  расширенного исследования  ENESTnd, в котором было отмечено, что для пациентов с неудачей терапии иматинибом или субоптимальным ответом в увеличение  увеличение дозы нилотиниба до 400 мг х 2 раза в день или переключение с иматиниба на нилотиниб 400 мг х 2 раза в день  приводило к улучшению ответа на терапию у большинства пациентов:  у 58% больных был получен полный цитогенетический ответ, у 34% - большой молекулярный ответ. Дополлнительные побочные эффекты при увеличении дозы нилотинибадо 400 мг х 2 раза в день были минимальными и не отличались от таковых, полученных в исследованиях по применению нилотиниба в качестве 2-ой линии терапии. Таким образом, оптимизация дозы нилотиниба является безопасной и увеличивает процент ответов.
Tim Hughes представил еще один вариант этого исследования – ENESTcmr. Целью исследования было оценить, является ли переключение на нилотиниб 400 мг х 2 раза в день плюсом для пациентов, которые достигли БМО (большого молекулярного ответа), но у них нет отрицательных результатов ПЦР.  Было отмечено, что у таких пациентов действительно достигалась бОльшая глубина молекулярного ответа, что, вероятно, сможет повысить число пациентов, которые смогут быть включены в исследования по прекращению терапии в будущем.

Нилотиниб и безопасность: оценка влияния на сердечную деятельность и диабет

Опасения по поводу безопасности применения нилотиниба, к счастью, не подтверждаются.  Обширное исследование ENESTnd  не подтвердило потенциальной возможности кумулятивного эффекта от нилотиниба в виде неблагоприятного воздействие на сердечную деятельность, побочные эффекты не отличались от таковых при применении иматиниба.
В этом году, не было постеров по дополнительному исследованию неблагоприятного воздействия нилотиниба у больных сахарным диабетом.  Причина в том, что нилотиниб не увеличивает уровень сахара в крови как при диабете, так и у обычных пациентов с ХМЛ. Поэтому нет опасения, что применение нилотиниба может представлять какую-то угрозу в виде создания высокого уровня сахара в крови для больных сахарным диабетом, и не только им.
В результате анализа данных ENESTnd, представленных MD Anderson Cancer Center, нилотиниб продолжает быть безопасным и активным препаратом в лечении ХМЛ у больных сахарным диабетом.  Ни один из больных ХМЛ с диабетом не был вынужден сократить дозировку нилотиниба. И только одному был показан переход от пероральной терапии диабета к инсулину.  Тщательный мониторинг и адекватное лечение диабета позволяет диабетическим больным с ХМЛ безопасно принимать нилотиниб для терапии (ASH-Poster 2764).

Обновленная информация по Дазатинибу

К сожалению, не было обновленных данных за 30 месяцев исследования по Программе DASISION по сопоставлению дазатиниба и иматиниба (на EHA 2011 были представлены результаты 24 месячных наблюдений этих препаратов).
На ASH2011 был только постерный доклад по некоторым результатам 24 месячных наблюдений DASISION.  В соответствии с плакатом, дазатиниб продолжает демонстрировать более быстрое и глубокое достижение молекулярного ответов, с большей долей пациентов достигших BCR-ABL уровней ниже 10% д (дазатиниб - 84%, иматиниб - 64%).  Это было связано с увеличением вероятности достижения ПМО и ПЦО на 12 и 24 месяцах, снижением прогрессирования и более высокой общей выживаемостью у больных, получавших дазатиниб. 
Еще один постер (ASH-Poster 2768) был о влиянии снижения дозы и перерывов на ответы. Было отмечено, что ПЦО и ПМО при терапии дазатинибом оставались выше, чем при терапии иматинибом, независимо от снижения дозы и длительности перерывов, но риски оставались самыми высокими, если суточная доза дазатиниба была менее 80 мг.
 
Обновленая информация о комбинированной терапии Иматиниб+Интерфероны
http://uploads.ru/i/8/J/9/8J93Z.jpg

Hyacinthe Johnson-Ansah представила французское исследование SPIRIT.  По французской Программе SPIRIT проводились сравнительные рандомизированные исследования: Иматиниб 400мг/день, Иматиниб 600мг/день, Иматиниб + AraC и Иматиниб + PegIFN (90μg доза).  После первого промежуточного анализа через 12 месяцев, было выявлено, что доза PegIFN=90μg была явно завышенной. У 54% пациентов на этой почве, были слишком низкие показатели крови.  На втором этапе, доза Peg-IFN была снижена до 45μg.  Как следствие, переносимость улучшилось. В связи с этим, длительность лечения интерфероном была увеличена, ответы на терапию - улучшились.  Таким образом, уровень достигших ПМО за 12 месяцев на комбинацию Иматиниб+PegIFN45μg составил - 60%, и только 38% - на чистом Иматинибе.  Логарифм сокращения (MR4) был достигнут у 28% больных - с комбинацией и только 10% - на иматинибе.  Исследование ясно показывает, что комбинация Иматиниб+PegIFN явно превосходит монотерапию иматинибом.

Обновленная информация о «ИТК-СТОП» исследованиях

François-Xavier Mahon представил обновленную информацию об исследованиях по прекращению (остановке) приема Иматиниба - «STIM».
100 пациентов, включенных в исследование, были ПЦР-негативными в течение как минимум  24 месяцев. Из 61% пациентов, потерявших молекулярный ответ, у 58-ми рецидивы произошли в течение первых 7 месяцев, а у троих были более поздние рецидивы, которые произошли на -19-м, 20-м и 22-ом, месяцах. 
У 10 из 61-го пациента не восстановилась ПЦР-негативность, а у 5-х экспрессия BCR-ABL осталась на среднем уровне 0,19%, поскольку эти больные не возобновили терапию сразу же после рецидива. 
Прогностически благоприятными факторами для восстановления ПЦР-негативности были низкая группа риска по Sokal и длительность терапии.
Доктор Mahon твердо заявил, что он будет рекомендовать проводить исследования по остановке приема ИТК только в рамках клинических испытаний и только при постоянном молекулярном мониторинге.  По данным доктора Mahon,  стоимость не израсходованных ИТК в ходе экспериментов по «STIM», для французской системы здравоохранения были оценены в 4 миллиона евро.

http://uploads.ru/i/5/f/7/5f7cX.jpg
 
Delphine Rea представил исследование об остановке приема дазатиниба и нилотиниба.  Целью данного исследования было оценить возможность прекращения приема препаратов второго поколения, с учетом их большей эффективности по молекулярному ответу по сравнению с иматинибом. Как и в исследовании «STIM», пациенты должны были быть ПЦР-отрицательными  по крайней мере 24 месяца.  Конечной целью исследования была оценка длительности периода поддержания ПМО, или отсутствие превышения BCR-ABL более 0,1% (по международной шкале). Анализы крови и ПЦР в ходе исследования производились ежемесячно.  Из 33 пациентов, которые принимали участие в исследовании, 8 пациентов (27%) потеряли ПМО в течение 6 месяцев, рецидивы наступали в среднем через 2 месяца после прекращения употребления ИТК.  25 пациентов (73%) по-прежнему не принимают ИТК.  Средний период наблюдения уже составляет 11 месяцев. 
В течение этого короткого периода наблюдения не было выявлено прогностически значимых факторов для идентификации пациентов со стабильным БМО без терапии.

Также результаты по технологии «ИТК-СТОП» были представлены на следующих плакатах.

Исследование корейских ученых DISCONTI повторяет французское исследование «STIM». В исследованиях участвовали 20 пациентов, у которых до начала испытаний был по крайней мере, MR4.5 (BCR-ABL/ABL <0,0032%) в течение 24 месяцев. Однако средняя продолжительность ПМО (полного молекулярного ответа) до прекращения было гораздо дольше (корейский DISCONTI - 60 месяцев, французский STIM - 35 месяцев), и отчетный период данного исследования значительно короче (медиана - 10 месяцев).  Полученный результат: из 20 пациентов, за указанный период -  только 3 рецидива.  Однако необходимо отметить, что период наблюдения был довольно коротким (ASH-Abstract 3765).
Японская исследовательская группа также провела исследование «STIM».  Из 30 пациентов, которые были в состоянии полного молекулярного ответа на иматинибе в течение в среднем 55 месяцев, отмечено 14 рецидивов в течение 6 месяцев и повторно возобновлена терапия ИТК.  Все эти пациенты повторно ответили на терапию (иматиниб или дазатиниб, соответственно) еще раз.  Среднее время наблюдения составило всего лишь 8 месяцев (ASH- Abstract 3759).

Прогностическое значение раннего ответа на терапию ИТК

Безопасность терапии иматинибом подтверждена уже в течение 10 лет наблюдения, в то время как по препаратам 2-го поколения (дазатиниб, нилотиниб),  которые явно превосходят иматиниб по уровню ответов и снижению уровня прогрессии, еще нет ответа, как их лучше использовать: сразу в качестве первой линии лечения или же использовать раннее переключение больных с иматиниба на другую терапию в случае если лечение иматинибом недостаточно эффективно. В 2 исследованиях были представлены данные по уровню ответа на 3 мес. терапии иматинибом/дазатинибом и отмечено, что уровень BCR-ABL/ABL более 10% является прогностически неблагоприятным для долгосрочной выживаемости.   

http://uploads.ru/i/w/O/z/wOzPK.jpg

Исследование German CML-IV, представленное Benjamin Hanfstein, как раз показало, что при уровне   BCR-ABL/ABL более 10% общая 5-летняя выживаемость составляет 87%, а при уровне менее 1%  к этому сроку – 97%,  при уровне <1% и  1-10% существенных различий не было. Таким образом, переключение на ИТК2 может быть более ранним для определенной группы больных. (ASH- abstract 783).
Steve O'Brien (Великобритания) представил данные по дазатинибу в исследовании SPIRIT2, в котором также уровень  менее 10% BCR-ABL/ABL к 3 мес. терапии является предрасполагающим фактором к последующей большей вероятности получить полный цитогенетический ответ и большой молекулярный ответ. (ASH- abstract 785).
Сходные даные получены в австралийском исследовании  TIDEL-II, в котором было предусмотрено переключение с иматиниба в 1-ю линию на высокие дозы иматиниба или нилотиниб с случае если BCR-ABL/ABL к 3 мес. был выше 10%. Частота прогрессии при этом была низкой и сопоставимой с таковой в исследованиях ENESTnd и DASISION , а молекулярный ответ к 3 мес. также был явно прогностически значимым.
Около  25%  больных на иматинибе в первую линию и 8.5% пациентов на дазатинибе в первую линию не достигали значений 10% BCR-ABL/ABL к 3 мес. лечения, поэтому важно вовремя переключать этих пациентов на другую терапию уже к этому сроку, так как это даст им в дальнейшем более быстрый ответ и преимущество по выживаемости. 

http://uploads.ru/i/3/1/P/31PRS.jpg
   
Новости по Бозутинибу

Хорхе Кортес представил последующие данные по результатам 24 месяцев исследования BELA с препаратом бозутиниб, который также представляет собой ИТК 2 поколения, будучи более активен (в отличии от дазатиниба) к устойчивой мутации - F317L и (в отличии от нилотиниба) – к устойчивым мутациям  - Y253H, E255K / V, F359C / V, но не против T315I и V299L. 
К 24 месяцам, 63% всех пациентов, получавших бозутиниб, все еще находятся на лечении.  37% из них прекратили терапию, 24% - из-за побочных эффектов. 
Главными побочными эффектами были  диарея (70% больных), рвота (32%), тошнота (32%), сыпь (24%), гипертермия (18%), боли в животе (14%), повышение активности АЛТ (23%). 
Явления токсичности по желудочно-кишечному тракту и печени были управляемыми и вскоре исчезли после начала терапии.  Хотя темпы достижения полных цитогенетических ответов не отличались между бозутинибом и иматинибом, степень достижения большого молекулярного ответа была выше на бозутинибе (67% против 52%, соответственно), также отмечено меньше трансформаций на начальных фазах, меньше смертей связанных с неудачей лечения ХМЛ.  Неэффективность лечения также была значительно ниже у бозутиниба (4% против 13% на Иматинибе).

Таким образом, бозутиниб может быть предложен в качестве нового терапевтического выбора для пациентов с впервые диагностированным ХМЛ. И может быть зарегистрирован в Европе в качестве первой линии терапии, а в США – как 2-я линия.  Сможет ли препарат добиться официального одобрения еще предстоит узнать. Из наших бесед, мнения врачей сильно различаются. Учитывая, что препарат не показал превосходства над иматинибом в достижении полного цитогенетического ответа (ПЦО), однако, данные по большому молекулярному ответу (БМО) убедительные.  С точки зрения пациентов, как нам кажется, это неплохой вариант не только в случае резистентности, но, и возможно, с точки зрения устранения непереносимости ныне известных и используемых ИТК.

http://uploads.ru/i/s/m/8/sm8g7.jpg
 
Данные исследования по Понатинибу

Ponatinib (AP24534) пан-BCR ABL ИТК с сильной активностью против основных BCR-ABL мутаций и других киназ.  Его молекула была специально разработана, чтобы обходить молекулярные изменения, имеющиеся в гене BCR-ABL при мутации T315I.
Исследование PACE (Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation)  - вторая фаза клинических испытаний, направленная на изучение эффективности понатиниба у пациентов с ХМЛ, с резистентностью или имеющих непереносимость с дазатинибом или нилотинибом, в том числе имеющих мутации T315I или другие. 
В исследование PACE были включены 449 пациентов. На ASH были представлены данные об эффективности терапии на 392 пациентах в шести когортах с дозами по 45 мг / сут.  Пациенты были распределены на когорты в зависимости от их фазы заболевания (хроническая фаза, фаза акселерации или в фазе бластного криза, ХМЛ / Ph + ВСЕ) и с мутационным статусом - T315I (с или без мутации). 
До начала терапии по PACE,  94% пациентов включенных в исследование, получали не менее двух видов ИТК, 59% получали - три или больше, т.е. это была группа очень предлеченных пациентов. 

Во всех оцениваемых в исследовании группах пациентов находящихся в хронической фазе, - 39% достигли полного цитогенетического ответа (ПЦО).  Из 57 пациентов находящихся в хронической фазе ХМЛ с T315I, - 58% достигли ПЦО и 33% БМО. 
Понатиниб, по всей видимости, хорошо переносится. 
Самыми частыми нежелательными явлениями, связанными с понатинибом были сыпь (у 38% больных), тромбоцитопения (37%), сухость кожи (29%), боли в животе (22%), головные боли (20%), усталость (17%) , миалгия (15%), артралгии (16%), повышение липазы (16%), запоры (15%) и тошнота (10%).  Эти эффекты были в основном 1 или 2 степени, и хорошо переносились пациентами.  Заболеваемость панкреатитом составляла 6%, но ни один пациент не прекратил терапии из-за этого побочного эффекта. 
Четыре пациента на исследовании умерли, из-за комплекса заболеваний, включающих  пневмонию, грибковые пневмонии, желудочных кровотечений и остановки сердца. 
Было ли участие в этом понатиниба точно неясно, обстоятельства - изучаются.
Таким образом, Ponatinib имеел существенную анти-лейкозную активность в этих сильно предлеченных группах, с благоприятными показателями побочных эффектов.  Ответы наблюдались во всех когортах и с течением времени улучшались. 
ВЫВОД: понатиниб имеет хороший потенциал, чтобы стать новым перспективным вариантом лечения для пациентов с ХМЛ с множестенной резистентностью (multi-refractory/relapsed), и не только у пациентов с T315I.

http://uploads.ru/i/P/d/m/Pdm2F.jpg
 
Данные исследования DCC-2036

Хорхе Кортес представил данные исследования DCC-2036, нового ИТК, который ингибирует BCR-ABL-мутации, в том числе T315I,  SFK и FLT3, но не воздействует на с-KIT. 
Были представлены данные исследования 1-й фазы (увеличенная доза) у пациентов с T315I или перенесших неудачу / непереносимость терапии, по крайней мере, с двумя ИТК.  В исследование были включены 30 пациентов, 3 из них продолжают получать DCC-2036 и сегодня. 
У 27-ми пациентов из 30 прекращена терапия: 9 пациентов - из-за прогрессии болезни, 8 - отсутствие реакции, 6 - нежелательные явления, 1 – смерть. Также потеряны для последующего наблюдения - 1, отзыв согласия - 2.  В целом, препарат хорошо переносится при дозах - 2x150мг/день.  Исследования будут продолжены, в группу дополнительно будут зачислены 15 пацентов.

Усталость в ИТК терапии

Один постер был посвящен рассмотрению вопроса о том, что многие пациенты жалуются на усталость при лечении ингибиторами тирозинкиназы, что ставит под угрозу качество жизни и требует снизить дозу или делать перерывы в приеме.  Изучение пациентов в MD Anderson Cancer Center позволило сделать вывод о том, что усталость является частым симптомом в лечении ХМЛ с помощью ИТК Хотя, ни болезнь, ни статус препарата не коррелировали со степенью усталости, .  усталость была, тем не менее, тесно связана с тяжестью других симптомов.  Семейное и социальное положение были социально-демографическими переменными, коррелирующими с уровнем усталости. Необходимы дальнейшие исследования по выяснению потенциальных рисков этого явления (ASH-Poster 3785).

Авторы:
Гиора Шарф (фото), Ян Гейслер (отчет)
CML Адвокаты сети
Сан - Диего, 13 декабря 2011
Ссылка на оригинал -http://www.cmladvocates.net/index.php?option=com_content&view=article&id=172:highlights-on-cml-from-ash-2011&catid=3
Перевод и корректировку для нас сделала – Челышева Екатерина Юрьевна.
08.02.2012

0

3

Огромное спасибо, дорогая Екатерина Юрьевна!!! Очень интересно!!!
Так же огромное спасибо коллегам из "Cml Advocates Network" за представленные материалы и фотографии!!!

Рос, тебе отдельная, пожизненная благодарность, за все что ты для нас делаешь!!!

0

4

RAF написал(а):

10-13 Декабря 2011, в Сан-Диего (США), состоялась очередная конференция гематологов ASH 2011‏.

RAF, большое спасибо за столь интересную информацию! :flag:

0

5

Qwerty, Еленка - это целиком заслуга Яна, Жоры и Екатерины Юрьевны!
Будем ждать ещё новых материалов...
http://cml.0pk.ru/uploads/000f/82/e7/116-1.gif

0


Вы здесь » ХМЛ-Стоп, CML-Stop » ХМЛ и современные методы лечения » ASH 2011: Обзор сессии CML


Рейтинг форумов | Создать форум бесплатно © 2007–2019 «QuadroSystems» LLC