ХМЛ-Стоп, CML-Stop

Информация о пользователе

Привет, Гость! Войдите или зарегистрируйтесь.


Вы здесь » ХМЛ-Стоп, CML-Stop » Планета ХМЛ » "ХМЛ Горизонты 2017" - Франкфурт, Германия


"ХМЛ Горизонты 2017" - Франкфурт, Германия

Сообщений 1 страница 30 из 31

1

Торжественно открывается 15я конференция "ХМЛ Горизонты 2017"
Замечательный город Франкфурт гостеприимен, спасибо организаторам за такую важную для нас всех конференцию! По итогу составлю отчёт и постараюсь подробно рассказать об услышанном))

http://s4.uploads.ru/t/Q1dcS.jpg

Теги: ХМЛ Горизонты

0

2

Еленка написал(а):

Торжественно открывается 15я конференция "ХМЛ Горизонты 2017"


В Добрый Путь, в Счастливый Час!
http://cml.0pk.ru/uploads/000f/82/e7/112-2.gif
http://s5.uploads.ru/5QSlu.jpg
фото со смарта Stéphane Daban, LMC France

0

3

А язык конференции какой? На русский переводят?

0

4

mara написал(а):

А язык конференции какой? На русский переводят?

Язык английский, сами переводим))

Немного фото с конференции
http://s4.uploads.ru/t/OXWRJ.jpg
http://sh.uploads.ru/t/KilcP.jpg
http://sg.uploads.ru/t/PgQzA.jpg

0

5

Вчера 26 мая был банкет по поводу юбилея! Это был сюрприз))) Торжественно вывезли огромный торт с горящими свечами. Организация "ХМЛ адвокаты" отметила своё десятилетие! Мы рады присутствовать на этом мероприятии! Поздравляем с юбилеем и желаем дальнейших достижений!!! 
http://cml.0pk.ru/uploads/000f/82/e7/112-4.gif
Ян Гейслер и Гиора Шарф поздравляют с юбилеем, вспоминают как все начиналось!

http://s7.uploads.ru/t/vCyZ3.jpg

С Гиорой Шарф возле юбилейного торта! Не знала что будет банкет, не одела вечернее платье!))
http://s4.uploads.ru/t/PjVFg.jpg

http://s8.uploads.ru/t/5aIJf.jpg
Наш друг Карен из Армении, замечательный врач-гематолог и очень хороший человек! Рада знакомству!

http://sg.uploads.ru/t/GrYgW.jpg
С нашим старым другом поляком Ежебиушем! Очень уважаю его и даже обожаю!)))

http://sh.uploads.ru/t/zmlYN.jpg
Ян Гейслер делает доклад о доступе лекарств в западных странах.

http://sa.uploads.ru/t/F3YkQ.jpg
Начался 2ой день конференции. Открывает профессор немецкого университета Андреас Хоххаус, тема насущная - Стоп ХМЛ!

0

6

Здравствуйте! Нет ли детей,учавствующих в ХМЛ Стоп?

0

7

ЛенаЛена написал(а):

Здравствуйте! Нет ли детей,учавствующих в ХМЛ Стоп?

Здравствуйте, о детях речи не было, я задам вопрос специалистам...

Ещё немного фоток -
http://s9.uploads.ru/t/JI7AX.jpg
Со Станиславом Куликовым из ВООГ "Содействие" Россия и Виктором Писаренко из Украины (Ассоциация больных хроническим миелолейкозом «Осанна»")

http://s0.uploads.ru/t/ixrvs.jpg
С Кареном из Армении.

http://se.uploads.ru/t/7bNux.jpg
Пэт Гарсия-Гонсалес из Максфондейшн делает доклад на тему:
"Доступ к лечению в странах с низким и средним уровнем дохода и доступ к программам."

http://sg.uploads.ru/t/sGWY4.jpg
Общее фото

0

8

ЛенаЛена написал(а):

Нет ли детей,учавствующих в ХМЛ Стоп?


Елена,
насчет детей участвующих в программах "Стопа" - пока слышать/читать  неприходилось...

Но, думаю, всему своё время!
По любому дети должны пройти период терапии ИТК не менее 2-3 лет, а после - возможен разговор о технологиях прекращения приема препарата. Естественно, с учетом особенностей детского возраста, учетом их роста, безопасности... и прочая, и пр....

0

9

Еленка написал(а):

Здравствуйте, о детях речи не было, я задам вопрос специалистам...


Спасибо! Буду рада любой информации по детям, болеющих ХМЛ в Европе. Каковы перспективы лечения, взросление с ХМЛ и пр. и пр.

0

10

ЛенаЛена написал(а):

Буду рада любой информации по детям, болеющих ХМЛ в Европе. Каковы перспективы лечения, взросление с ХМЛ и пр. и пр.

ЛенаЛена,
см. тут - Ссылка - "Junior CML Advocates"

0

11

RAF написал(а):

Елена,
насчет детей участвующих в программах "Стопа" - пока слышать/читать  неприходилось...

Но, думаю, всему своё время!
По любому дети должны пройти период терапии ИТК не менее 2-3 лет, а после - возможен разговор о технологиях прекращения приема препарата. Естественно, с учетом особенностей детского возраста, учетом их роста, безопасности... и прочая, и пр....

Спасибо за ответ. Вот и я как-то мало нахожу информации именно по деткам. ((

0

12

RAF написал(а):

ЛенаЛена,
см. тут - Ссылка - "Junior CML Advocates"

Спасибо, почитаю! http://cml.0pk.ru/uploads/000f/82/e7/115-1.gif

0

13

Вчера плавали на корабле по реке Майн, море впечатлений, красота вокруг, много друзей старых и новых, гостеприимные организаторы, ещё 1 день конференции и мы разъезжаемся по разным уголкам мира в надежде снова увидеться, и снова делиться нашими достижениями.. рады, что медицина не стоит на месте и дарит нам надежду на будущее!
http://se.uploads.ru/t/2wTkz.jpg

Со Стасом Куликовым...мы на кораблике катались..)))))
http://s8.uploads.ru/t/kFLvq.jpg

С Яном Гейслером, Стасом из Содействия, Ириной Михайловной из Капли крови, Эрин из Максфондейшн, Кареном из Армении...в теплой компании.
http://s6.uploads.ru/t/Ub1JZ.jpg

С другом из Франции Стефаном Дабан.
http://s9.uploads.ru/t/7hGYZ.jpg

0

14

Сегодня 3й день конференции, тема дня: Дженерики... Контроль качества препаратов, мониторинг анализов, результаты исследований дженериков...
http://s8.uploads.ru/t/YvfKQ.jpg

0

15

Еленка написал(а):

Дженерики...

Много разных привезли?

0

16

RAF написал(а):

Много разных привезли?

"Капля крови" от Украины привезла 2 дженерика, "Содействие" -1, остальных не видела.

0

17

Вот, Елена, молодец, я даже не предполагал какой у неё шикарный огромный и многонациональный клуб знакомых... а говорит, что языков не знает...
Наверное, её обаяние скрадывает недостаток незнания языка... и общаясь с ней, все вдруг обретают возможность её понимать... и чувствуешь, что она будто бы прямо на передовой борьбы против ХМЛ, борьбы за нас с вами, борьбы за наше будущее... так держать Елена, ждём ещё статьи, фото, комментарии!

0

18

Matador leo написал(а):

а говорит, что языков не знает...

Matador leo,
а между тем, Еленка была "круглой отличницей" не только в школе, но и в ВУЗе и, соответственно, с английским.
Если у неё и есть некие проблемы, то они "барьерного характера" - она боится не с тем произношением начать беседу! :)
Мне бы её проблемы! ;)

Крайние фото с конференции "ХМЛ-Горизонты 2017" -
http://s8.uploads.ru/t/muoa1.jpg
http://s1.uploads.ru/t/i7S2H.jpg
http://s6.uploads.ru/t/MtuBg.jpg

0

19

Очень хочется узнать о самих докладах. Где-то будет информация?

0

20

mara написал(а):

о самих докладах. Где-то будет информация?

mara,
да!
См. например - Conference Report

Иногда мы некоторые переводим и публикуем - "Секс, самоуверенность и хроническая болезнь", доклад Сары Липтротт

С этим так, как говорит Екатерина Юрьевна, они (организаторы и докладчики) повторяют те же врачебные выступления с ASH и EHA, только в упрощенном для понимания пациентов.
А отчеты о наиболее значимых докладах с ASH у нас тут - ХМЛ и современные методы лечения

0

21

Matador leo
Отчёты сделаю, ты же поможешь с переводом? Адвокаты на сайт выложат материалы и ты мне поможешь перевести. И тогда будет полностью отчёт.  Я только СЕГОДНЯ прилетела, была задержка рейса из-за урагана и мы не успели на стыковку((( поэтому, прошу всех подождать, мне нужно отдохнуть и прийти в себя..

0

22

Конечно, правда будет не очень быстро, но постараюсь за праздники попереводить

0

23

Matador leo написал(а):

Конечно, правда будет не очень быстро, но постараюсь за праздники попереводить

Спасибо, дорогой! Я знала, ты настоящий друг!))

0

24

зависит от объёма, конечно

0

25

Еленка написал(а):

была задержка рейса из-за урагана и мы не успели на стыковку(((

Еленка,
жуть! :(
А где застряли?

0

26

RAF написал(а):

Еленка,
жуть!
А где застряли?

2 часа сидели во Франкфурте возле самолёта в автобусе, опоздала на свой рейс на Днепр на 5 минут, пришлось ночевать в Борисполе и лететь уже сегодня домой.

0

27

Отчет по конференции
ХМЛ Горизонты 26-28 мая 2017, Франкфурт, Германия

http://s0.uploads.ru/35BzU.jpg

В Германии в красивом городе Франкфурт-на-Майне состоялась 15я международная ежегодная конференция «ХМЛ Горизонты», которая проходила с 26 по 28 мая 2017. Конференция для организаций, представляющих интересы пациентов с хроническим миелолейкозом. Сети ХМЛ –адвокаты «CML Аdvocates Network» 10 лет, она состоит из 115 организаций из 86 стран.
Нас поселили в отель-небоскреб «Мариотт», мой номер был на 39-м этаже с видом на город, на аэропорт, безумно красивый вид, Франкфурт как на ладони.

Пятница, 26 мая 2017
Первый день конференции.

Открытие конференции начинается торжественно, открывает Пэт Гарсиа Гонсалес из Макс Фондейшн, она рассказывает о целях и задачах конференции, об основных темах: оригинальные препараты для лечения ХМЛ, дженерики, мониторинг анализов и успешное лечение ХМЛ. В конференции приняли участие 89 делегатов (из них 24 делегата были впервые на конференции), 17 представителей фармкомпаний, 8 докладчиков. Далее выступают основатели сети ХМЛ –адвокаты Гиора Шарф (Израиль), Ян Гейслер (Германия) и Байша Гуими (Маррокко).

Нам представили проекты сообщества:

Действующие проекты:
http://se.uploads.ru/t/5Wfmr.png
-мобильное приложение для смартфонов «CML Today» (ХМЛ сегодня), которое еще дорабатывается и уже сегодня доступно для любого пациента ХМЛ и мы все сразу же с Плей-Маркета загрузили это приложение к себе на смартфоны:);

-информационные ресурсы по программе «Treatment Free Remission» (Ремиссия без лечения);

-статьи в научных журналах, участие в клинических исследованиях;

- на сайте cmladvocates.net выложена информация по дженерикам ИТК, отчеты по всем конференциям на 22 языках;

- книга «Faces of Courage and Hope» (Лица Мужества и Надежды», в которой есть и история нашего Ростислава Федорова, теперь может дополняться новыми историями пациентов с ХМЛ, можно увидеть видео-версию книги на Фейсбуке и в Твиттере.

Запланированные проекты:

- проверка качества дженериков иматиниба (делегаты разных стран в этом году привезли с собой образцы дженериков иматиниба) Кстати, идею о проверке дженериков уже свыше 2-х лет - лоббировали МЫ ("ХМЛ-Стоп") с Челышевой Е.Ю. и наконец-то их услышали в Европе! Жаль только, что от Украины и России было представлено так мало дженериков для проверки;

- участие рабочей группы ХМЛ адвокатов от пациентского сообщества в программах регистраций и клинических исследований новым ИТК;

- участие рабочей группы в создании регистра беременных с ХМЛ;

- участие рабочей группы в программе «Ремиссия без лечения».

Состоялась адвокатская сессия №1:

Выступила Беттина Рилл (сеть пациентов с меланомой, Швеция) по теме: «Почему важно мнение пациентского сообщества в работе клинических исследователей и регуляторов по вопросу лекарственных препаратов»

Выступил Ян Гейслер с докладом: «Как развивать собственные знания о лекарственных препаратах». Он рассказал о клинических исследованиях новых лекарственных препаратов терапии ХМЛ, направленных на мутации гена abl-bcr, рассказал о применении новых ИТК, о применении вакцин и т.д. Так же говорил о ремиссии без лечения и постоянным мониторингом мутаций (т.н. «Стоп-технологии»).

Медицинская сессия № 1 была посвящена теме: «Виды терапии ХМЛ 2017 год: Эволюция, Надежды. Проблемы».

Выступала доктор из Аргентины Каролина Павловски на тему: «Управление ХМЛ в хронической фазе и фазах обострения болезни». Она говорила об обучении врачей-гематологов в Аргентине, об организации мониторинга, лечения пациентов в фазе акселерации болезни о проектах по исследованию мутаций в хронической фазе ХМЛ у пациентов в Аргентине.

Ивана Урошевик из Сербии выступила на тему: «Управление ХМЛ в странах с ограниченным доступом к лечению и диагностике» Она рассказала об опыте лечения пациентов с ХМЛ Сербии препаратами первой и второй линии терапии ХМЛ, включая дженерики.

Доклад по теме: «Роль комбинированных видов лечения, интерферон и иммунотерапия ХМЛ» сделал доктор Андреас Хочхаус из Германии остановился на возможностях улучшения глубины и продолжительности ремиссий при применении комбинированных видов терапии ИТК и интерферона.

После плодотворного первого дня конференции нас собрали в холле и торжественно объявили, что Сети ХМЛ –адвокаты «CML Аdvocates Network» 10 лет! Юбилей! Это был СЮРПРИЗ! Вывезли огромный клубничный торт с логотипом   , было много поздравлений, пожеланий, выступали основатели Ян Гейслер, Гиора Шарф и Байша Гуими, была очень позитивная и дружественная атмосфера, все дружно хлопали и искренне радовались такому празднику! В честь этого был праздничный ужин, к которому я оказалась не готова:(

Суббота, 27 мая 2017
Второй день конференции.

Медицинская сессия №2, «Ремиссия без лечения», проще говоря ХМЛ –стоп, прям как наш форум называется:)

Выступает с докладом доктор Андреас Хочкаус, Германия на тему «Прекращение терапии – что мы знаем о механизмах успешной остановки терапии и в чем мы ограничены», рассказал о рекомендациях в  терапии ХМЛ: от достижения полного цитогенетического ответа к большому и полному молекулярному ответу до уровня отсутствия abl-bcr полностью. Для остановки терапии необходимыми условиями являются: наличие стандартизированных лабораторий, позволяющих проводить ежемесячно в первые годы молекулярное исследование крови на остаточный abl-bcr; доступность препаратов 2-го и 3-го поколения ИТК; полный или большой молекулярный ответ в течение 2 х лет терапии ИТК для пациентов (рекомендуется иметь ответ 4.5 в логарифмическом исчислении) и отсутствие рецидивов в истории болезни. Подробно также были представлены в сравнении риски побочных эффектов на разных видах препаратов: иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб.

Гиора Шарф, Израиль, выступил с докладом «Перспективы жизни пациентов с ХМЛ в условиях ремиссии без лечения – и роль рабочей группы адвокатов ХМЛ по этой проблеме» касался проблем, с которыми сталкиваются и могут столкнуться пациенты, а это и недостаток информации; боязнь пациентов прекращать терапию в условиях ремиссии из-за рисков. Исследования по прекращению терапии в условиях ремиссии возможны пока только в рамках клинических исследований, в странах с ограниченным доступом к терапии и диагностике это пока еще недоступно.
Докладчики так и не пришли к единому мнению….прекращать терапию или продолжать принимать ИТК и оставаться в ремиссии. Остается много открытых вопросов .

Адвокатская сессия №2 «Доступ к современным видам лечения – хороший, плохой, уродливый».

Здесь мы могли услышать презентации Яна Гейслера, Германия «Доступ к лечению в западных странах» и Пэт Гарсия Гонсалес «Доступ к лечению в странах развивающихся и с низким уровнем развития, программы для таких стран по лекарственному обеспечению». Вывод такой, что не во всех странах есть доступность лечения и мониторинга. В странах, где нет возможности государству закупать препараты для больных ХМЛ, существует программа Макс Фондейшн, по которой пациенты получают препараты, но проблема остается…анализы платные и не каждый пациент может это себе позволить.

Медицинская сессия №3 была посвящена побочным эффектам при терапии ИТК, а также проблеме беременности и способности к деторождению у пациентов с ХМЛ.

Доктор Андреас Хочхаус сделал доклад на тему «Долгосрочные побочные эффекты и качество жизни», он рассказал о разных побочных эффектах при лечении ИТК, показав в сравнении какие побочные эффекты на каких препаратах преобладают. Например, на нилотинибе высок риск увеличения концентрации глюкозы и липазы, высок риск развития диабета. Самый нетоксичный препарат – иматиниб, самый токсичный – понатиниб.

Доктор Джейн Эпперлей, Великобритания в докладе «Беременность и способность к деторождению» подробно рассказала о рисках для женщин, планирующих рождение ребенка. В России проблемой рождения детей у пациенток с ХМЛ занимается много лет доктор Челышева Е.Ю. (наш постоянный консультант на форуме).

После завершения второго дня конференции нас всех собрали и отвезли на набережную, мы поплыли на кораблике по реке Майн. В хорошей компании друзей из разных стран мы провели этот прекрасный теплый вечер, это был и ужин в ресторане, и саксофон, и песни африканцев «Акуна Матата»:), и танцы, хороводы…. Жизнь продолжается!!!

Воскресенье, 28 мая 2017
Третий день конференции… и День Рождения моей мамочки (вот такое стечение обстоятельств).

Этот день был полностью посвящен одной теме «Дженерики».

Выступил Шарунас Нарбутас, Литва «ХМЛ дженерики: статус кво и ХМЛ декларация», он рассказал о роли пациентских организаций в условиях использования дженериков ИТК. Он выделил несколько пунктов, которых стоит придерживаться:

1) приобретать лекарства от лицензированных фармкомпаний, а не в интернете;
2) упаковка не должна быть повреждена;
3) смотреть название препарата, кто производитель, какой срок годности, наличие инструкции в  упаковке;
4) не покупать просроченные препараты;
5) своевременно сообщать своему врачу о побочных явлениях;
6) если препарат вызывает сомнение, то надо сообщить об этом врачу и фармацевту.

Затем выступили специалисты в области ХМЛ Каролина Павловски, Ивана Урочевик и Андреас Хочхаус  и рассказали нам об опыте применения дженериков в их странах: Аргентине, Сербии и Германии. Главный вопрос «Что необходимо сделать для контроля качества дженериков?». Дженерики нам нужны! Дженерики эквивалентны оригиналу, но их цена намного ниже. Главное, что бы вместо дженериков не начали выпускать «пустышки», поэтому очень важно контролировать качество, степень очистки, биоэквивалентность дженериков от разных производителей. Врачи должны контролировать результаты молекулярного исследования, отмечать рост транскрита или потерю ответа; докладывать о побочных эффектах, с которыми сталкиваются пациента на дженериках и в случае развития признаков непереносимости дженерика, незамедлительно переводить на оригинальный препарат.
Так как собрали дженерики у всех делегатов из разных стран на исследование, то мы будем ждать результаты исследований, которые скоро будут опубликованы.

В заключении хочу добавить, что в рамках Конгресса Александра Саверского «Право на Лекарство» мы постоянно настаиваем на введение трех принципов:
1. По рекомендации CML Advocates Network – не менять чаще 1 раза в год дженерики от разных производителей при лечении тяжелых болезней;
2. Детям давать только оригинальные лекарства;
3. Проводить регулярный контроль лекарств от разных производителей на соответствие эталону (проведенному при регистрации лекарства). С этими результатами непременно знакомить врачебное сообщество, пациентские организации и органы здравоохранения Правительств стран.

Конференция закончилась и сразу наступила какая-то грусть, грусть расставания… на конференции ощущалась поддержка, вместе мы сила и сможем побороть болезнь, медицина не стоит на месте, двигается вперед и это дает веру и надежду! Я очень была рада увидеть своих старых друзей, и познакомиться с новыми, думаю, это взаимно))) Я благодарна всем, хочется обратиться к каждому:
- Стас Куликов (Содействие, Россия), спасибо тебе за содействие во всем, ты приютил моего сына, пока я скиталась по аэропортам; ты переводил на конференции, когда было мне что-то непонятно, за подарки отдельное спасибо:-)
- Ирина Михайловна (Капля Крови, Украина), Вы поднимала нам всем настроение своим позитивом, жаль что из Франкфурта я летела без Вас, так страшнее:-)
- Виктор Писаренко (Осанна, Украина), я обещаю чаще улыбаться:)
- Борис Мачавариани из Грузии, ты хороший парень, мало общались, но я была рада тебя видеть!:);
- Ежебиуш Живински из Польши, старый друг, интеллигентный, приветливый, всегда Вас рада видеть, люблю и уважаю, и конфеты очень вкусные, ели дома и Вас вспоминали добрым словом!);
- Мина и Стефани Дабан (Франция), ребята, Вы лучшие! Рада была вас видеть в такой большой компании (с мамой и детьми), вы излучаете море позитива, всегда рада вас видеть и спасибо за подарки!
- Карен Меликсетян из Армении, рада знакомству, ты меня покорил:) ходячая энциклопедия, ты хороший и грамотный врач, покорил заботой о пациентах, не каждый врач так заботится, поверь…ты мне тоже очень помог на конференции с переводом… спасибо за подарочек, спасибо тебе за все!

Хочу поблагодарить организаторов этой конференции, Вы делаете хорошее дело, Вы даете нам надежду и веру в светлое будущее!

Не обижайтесь, кого не назвала, спасибо всем-всем друзьям! ...

….и до новых встреч!
http://sg.uploads.ru/t/8HxNQ.jpg

Фоторепортаж о конференции "ХМЛ Горизонты 2017" на ФБ

0

28

ЛенаЛена написал(а):

Спасибо за ответ. Вот и я как-то мало нахожу информации именно по деткам. ((

How I treat childhood CML
Jeffrey R. Andolina,corresponding author1 Steven M. Neudorf,2 and Seth J. Corey3
Author information ► Article notes ► Copyright and License information ►
This article has been cited by other articles in PMC.
Abstract
Chronic myeloid leukemia (CML) is composed of 3% of pediatric leukemias, making evidence-based recommendations difficult. Imatinib has revolutionized the treatment for adult CML by eliminating allogeneic stem cell transplantation for almost all patients in chronic phase. Shown effective in pediatric CML, imatinib and successive tyrosine kinase inhibitors (TKI) have provided more therapeutic options. Because stem cell transplantation has been better tolerated in children and adolescents, the decision to treat by either TKI or transplantation is controversial. We present a recent case of a 12-month-old boy diagnosed with BCR-ABL+ CML to highlight the controversies in treatment recommendations. We review the pediatric stem cell transplantation outcomes as well as the pediatric experience with imatinib and other TKIs. Finally, we compare the side effects as well as costs associated with allogeneic stem cell transplantation versus TKI therapy. We recommend that frontline therapy for pediatric CML in chronic phase is TKI therapy without transplantation. Patients in accelerated or blast crisis or who fail to reach landmarks on TKIs either because of intolerance or resistance should pursue stem cell transplantation. Although we recommend adopting adult clinical experience to guide therapeutic decision making, the issues of infant CML, drug formulation, pharmacokinetics, and adolescent compliance merit clinical investigation.

Introduction
A 12-month-old previously healthy baby boy presented to his pediatrician with pallor and marked splenomegaly. The patient was a product of in vitro fertilization and had no siblings. (An increased incidence in early childhood leukemias for products of in vitro fertilization has been reported.1) The spleen was palpable down to the pelvis and 3 cm across the midline. Results of the complete blood count and differential showed white blood cell (WBC) count 335 × 103/μL with 17% neutrophils, 18% bands, 6% eosinophils, 5% basophils, 19% metamyelocytes, 8% myelocytes, 1% promyelocytes, 6% blasts, 5% monocytes, 14% lymphocytes, and 4% nucleated red blood cells, hemoglobin 6.2 g/dL, and platelets 713 × 103/μL. Serum electrolytes, blood urea nitrogen, and creatinine were within normal limits, but the serum lactate dehydrogenase was markedly elevated at 1465 U/mL. Bone marrow aspirate revealed 12% myeloid blasts. Cytogenetics and FISH showed t(9;22)(q34;q11). The cerebrospinal fluid was normal.

The patient received hydroxyurea 50 mg/kg per day on day 1, and increased to 75 mg/kg per day on day 3. Imatinib 340 mg/m2 per day was begun on day 4 after t(9;22) was confirmed. Based on bone marrow blast count and confirmation of Bcr-Abl, the infant was diagnosed as chronic myeloid leukemia (CML) in accelerated phase. The patient's WBC count dropped to 176 × 103/μL at day 7 and 33 × 103/μL at day 14, at which point hydroxyurea was discontinued. By day 21, the patient's WBC count decreased to the normal range (9 × 103/μL). The patient did extremely well with no organ dysfunction or clinical events. The patient was continued on imatinib 340 mg/m2 per day, which was well tolerated.

The patient obtained a complete hematologic response (CHR) within 1 month of diagnosis. At 6 months, he continued to have persistent cytogenetic evidence of t(9;22) and rising Bcr-Abl transcript levels. Bcr-Abl kinase domain mutational analysis was performed and revealed no mutations. Imatinib was discontinued, and the patient started therapy with dasatinib 100 mg/m2 per day. At 18 months from diagnosis, the family agreed to proceed to matched unrelated donor stem cell transplantation (SCT) and requested reduced intensity conditioning. The patient underwent treatment with fludarabine, busulfan, and anti–thymocyte globulin and received peripheral blood stem cells from a 10 of 10 HLA-matched donor. GVHD prophylaxis consisted of cyclosporine and mycophenolate mofetil. Unfortunately, the patient developed grade 4 acute GVHD of the gut and eventually died from its complications 4 months after transplantation.

This case illustrates the complexity of managing a child with CML, with the malignant clone's biologic features identical to the adult disease but with markedly different host properties. Do infants with CML behave similarly to older pediatric and adult patients? How valid in pediatrics are adult-derived response landmarks and time to reach them? Does formulation of oral TKI affect pharmacokinetics and outcome? How does one determine the dose for infants and children? Are there age-specific differences in TKI pharmacokinetics? When does one consider SCT in a population of patients who are supposed to tolerate the procedure better and with less GVHD? How much is parental/individual compliance a problem in pediatrics? Are there very long-term side effects of TKI?

CML is composed of 3% of newly diagnosed pediatric leukemias, with an annual incidence of approximately 1 per million children and adolescents younger than 20 years.2 CML is even rarer in children younger than age 4, with only 2 published case reports of children in this age group.3,4 There appears to be no ethnic or genetic predisposition. Although ionizing radiation is a risk factor for development of the disease, this and other environmental exposures have not been demonstrated to be causal in children.

Children are known to present with a higher median WBC count, although otherwise present nearly identically to adults.4,5 CML most commonly presents with fatigue, asthenia, and splenomegaly.4–6 Symptoms and signs of bone marrow infiltration or hyperleukocytosis may also be seen in more advanced cases. The natural history of pediatric CML progresses through 3 phases, similar to adult CML. Chronic phase (CML-CP) results in expansion of hematopoiesis and is defined by less than 10% bone marrow blasts. Children with CML-CP typically present with leukocytosis, anemia, and thrombocytosis.4 Children tend to present with higher WBC counts than adults, with a median WBC count of 250 000 × 103/μL.4,5 According to the WHO classification, accelerated phase (CML-AP) is defined by the following: 10% to 19% bone marrow blasts, peripheral blood basophils more than 20%, persistent thrombocytopenia (< 100 × 109/L or thrombocytosis (> 1000 × 109/L), increasing spleen size or increasing WBC count unresponsive to therapy, or cytogenetic clonal evolution.7 CML-AP occurs less commonly in pediatrics. Blast crisis (CML-BC) presents as overt acute leukemia and is defined by more than or equal to 20% bone marrow blasts or extramedullary blast proliferation.7 See Table 1 for diagnostic criteria for CML by stage. Approximately 95% of children will present in chronic phase, with the remainder presenting in advanced stages.5 Adult presentation by phase is very similar, with 93% of adults presenting in chronic phase.6

Table 1
Table 1
Criteria for chronic, accelerated, and blast phases of CML7
Is the biology the same in adults and pediatrics?
Pediatric CML shares with adult CML the same molecular feature: the balanced translocation t(9;22)(q34;q11) that results in the fusion gene BCR-ABL.8 When pediatric Ph+ leukemias were studied genetically, the t(9;22) breakpoints occurred in the known breakpoint cluster regions in the BCR gene on chromosome 22.9 BCR-ABL encodes a constitutively active tyrosine kinase, either as a 210 kDa in CML or 190 kDa in B-cell lineage acute lymphoblastic leukemia. The multistep pathogenesis of CML leukemogenesis was thought to require years to complete. However, given our case report and other reports of infant CML, the transformative events may occur over a short time period.

No biologic differences in pathway activation have been noted between patient populations. However, host biologic differences affecting drug clearance or morbidity associated with allogeneic transplantation do exist. Little is known about pharmacokinetics of TKI in children and infants. In addition, variability in pharmacy formulation may affect absorption. Other host factors affect SCT outcome, which tend to be improved in children. Better outcomes for pediatric transplant patients have been attributed to the lack of chronic diseases or organ dysfunction associated with age and decreased incidence of GVHD. SCT outcomes are also similar between children and adults, although outcomes may be slightly better in children. These host differences are discussed in “SCT in pediatric CML.”

SCT in pediatric CML
Before the advent of imatinib, allogeneic SCT was the standard of care for all children with CML. The use of donor lymphocyte infusions to treat recurrences after transplantation has been effective therapy for many patients and demonstrates that a graft-versus-leukemia effect is an important mechanism by which transplant cures for CML.10

Transplant outcomes, including acute and chronic morbidity and costs, should be used as a baseline with which to judge the newer small-molecule-based therapies. Direct comparison of the 2 treatment modalities is difficult because of confounding factors, such as greater disease burden before TKI use, greater use of reduced intensity conditioning (RIC), and improved supportive care (eg, fungal and viral prophylaxis).

A limited number of retrospective reports for SCT exist before the imatinib's use in pediatric CML.11–14 For children with CML-CP who received matched sibling donor transplants from 1982 to 2004, 3- to 5-year event-free survival (EFS) ranged from 61% to 63%, whereas overall survival (OS) ranged from 66% to 87%.11,12,14 For matched unrelated donors, outcomes were slightly worse, with EFS 27% to 55% and OS 45% to 65%.11–14 Morbidity was significant, with grade 2 to 4 acute GVHD seen in 28% to 37% of matched-sibling donor transplants and 52% to 80% of matched-unrelated donor transplants; chronic GVHD (cGVHD) was also common (38%-44%). cGVHD can be a devastating and long-term complication of SCT. In a series where long-term follow-up of pediatric patients with cGVHD is available, 15% of patients have ongoing cGVHD many years after transplantation and cGVHD can contribute to late deaths in 12% of patients.15 In a very recent series of pediatric patients transplanted for leukemia or myelodysplastic syndrome, cGVHD is associated with significant mortality: 5-year nonrelapse mortality was 24% from the time of cGVHD diagnosis.16 Among adult survivors of allogeneic SCT, both acute and cGVHD have been shown to have a negative impact on quality of life in several studies.17

Adults and children who are transplanted in accelerated phase, blast crisis, or second chronic phase have worse outcomes.12 In addition, time to transplantation has also been associated with worse outcomes.18,19 However, these data are before the introduction of TKIs and are probably now obsolete. TKIs have altered the landscape of therapy, with significant lengthening of median time to transplantation.

In both mice and humans, donor lymphocyte infusions are effective in relapsed CML, lending evidence toward graft-versus-leukemia activity.20,21 Because of observed graft-versus-leukemia effect in CML, RIC is appealing. Although RIC has decreased transplant-related mortality and may be associated with fewer long-term side effects, GVHD remains a significant and common problem for these patients. Several small series of adult patients who have undergone RIC produced EFS 70% to 100%.22–24 In adults with CML who underwent RIC transplantation, advanced disease at the time of transplantation was the major factor associated with reduced OS and progression-free survival, suggesting that RIC transplants may have a limited role in patients with advanced disease. Patients with significant gross residual disease probably have too great a tumor burden to benefit from the graft-versus-leukemia effect.25,26 To date, there have not been published data confirming these results in children. A reduced intensity regimen of busulfan, fludarabine, and rabbit anti–thymocyte globulin was used in 2 children with CML with success in one recent report.27 RIC transplantation remains appealing for pediatric CML, but additional clinical experience is required before RIC can be accepted as the standard of care.

Whether introduction of imatinib or TKI affects SCT results remains uncertain. The Center for International Blood and Marrow Transplant Research performed a retrospective analysis, comparing outcomes of patients who received TKIs before transplantation with patients who did not. Patients who received imatinib before transplantation had a significantly lower risk of death compared with patients who did not receive imatinib.28 TKI leads to lower disease burden at time of transplantation, which might decrease the likelihood of relapse after transplantation. The role of TKI therapy after transplantation is unclear. Imatinib has been used to treat cGVHD, suggesting that its use may prevent relapse and treat cGVHD.29 In published reports of prophylactic TKI therapy after transplantation, the time to initiate TKI therapy has been highly variable.30–32 However, TKIs have been well tolerated after transplantation without significant toxicities, establishing the feasibility of this approach.30–32 Many pediatric and adult centers use TKIs after transplantation for up to 1 year.

TKI in CML
The first-generation TKI imatinib received accelerated approval for CML in adults in 2001 and in pediatrics in 2003. The second-generation TKIs dasatinib and nilotinib won FDA approval in 2006 and 2007, respectively, for adult patients with Ph+ leukemia who were intolerant or resistant to imatinib and have recently shown superiority to imatinib for front-line therapy.33,34 The small-molecule inhibitor binds to the inactive conformation of BCR-ABL, whereas second-generation TKIs bind to both the active and inactive conformations. The second-generation TKIs also demonstrate a 2-log greater sensitivity than imatinib and are also active in resistance-associated mutations in BCR-ABL. The T315I mutation, resulting from the substitution of threonine for isoleucine at amino acid residue 315, results in a physical, steric hindrance of imatinib binding to the ATP-binding pocket of the BCR-ABL kinase.35 This mutation occurs in approximately 12% of adult patients with BCR-ABL leukemias and is more likely to be identified in advanced stage disease.36 Unfortunately, neither dasatinib nor nilotinib is active against T315I.

Effectiveness of TKI therapy is determined by the achievement of landmark responses: hematologic, cytogenetic, and molecular (Table 2). CHR is defined by the following values: WBCs less than 10 × 109/L; platelets less than 450 × 109/L; and myelocytes and metamyelocytes less than 5% in peripheral blood, no blasts, and promyelocyte in peripheral blood, and basophils less than 20% with no extramedullary involvement. A major cytogenetic response (MCyR) includes both complete and partial response. Complete cytogenetic response (CCyR) is defined when there are 0% Ph+ metaphases. A minor cytogenetic response is defined when there are between 35% and 67% Ph+ metaphases, and partial cytogenetic response (PCyR) is defined when there are 1% to 35% Ph+ metaphases in marrow culture. Quantitative PCR has emerged as the most sensitive marker of detection of Bcr-Abl and is able to detect 1 in 100 000 cells (10−6), although this varies by laboratories. Complete molecular response is defined as undetectable transcript or a 3-log reduction in transcript from diagnosis by quantitative PCR. A major molecular response (MMR) is defined by a 3-log reduction of the Bcr-Abl transcript.

Table 2
Table 2
Definition of clinical response to treatment40,41
TKI success in adults
Imatinib has revolutionized therapy for adult CML. The International Randomized Study of Interferon and STI571 trial included 553 patients with CML demonstrated CHR in 95% and OS of more than or equal to 95% at 1.5 years for patients in chronic phase.37 This excellent response continues at now more than 6 years of imatinib therapy. Best responses included CHR in 97% and CCyR in 82%.38 EFS and OS at 6 years were 83% and 88%, respectively.38 In addition, while considering only CML-related deaths, OS reached 95%.38 Data at 8 years on imatinib have also been presented in abstract form and show continued good response, with OS of 92% when considering only CML-related deaths.39 Annual rates of progression in years 4 to 8 range between 0% and 0.9%.39 These results are incredibly impressive and underscore the importance of upfront imatinib for patients with CML. For adults, optimal responses include obtaining CHR at 3 months, PCyR at 6 months, CCyR at 12 months, and MMR at 18 months.40 The European LeukemiaNet panel has developed a consensus for failure and suboptimal responses (Table 3).40,41

Table 3
Table 3
Time landmarks and response criteria to TKI
For adults presenting in accelerated phase or blast crisis, imatinib demonstrates good activity, although response rates are significantly decreased from the 95% CHR rate and more than 95% OS seen in adults in chronic phase at 1.5 years.37 For those treated in accelerated phase, the CHR rate was only 34% and the corresponding OS was 74% at 1 year.42 For those treated in myeloid blast crisis, CHR was seen in 8% and median time to progression was 10 months.42 Dasatinib has been used in adults with advanced CML, many of whom had imatinib-resistant disease or who were intolerant to imatinib. In a series of 174 patients reported by Apperley et al,43 CCyR was achieved in only 31% of patients with median follow-up of 14 months.

Quantitative PCR has allowed detection of minimal residual disease. Imatinib has performed well in reducing disease burden, with 39% of early chronic phase adults with CML obtaining a more than 3-log reduction in BCR-ABL transcript 12 months from diagnosis.44 Approximately 15% to 31% of patients will have evidence of cytogenetic resistance, as defined by suboptimal cytogenetic response at 12 months.45 Resistance to imatinib may occur through either primary or secondary mechanisms. Primary resistance may be the result of pharmacokinetic variations, including abnormalities in transport or drug efflux. More often, patients develop secondary or acquired resistance through mutations of Bcr-Abl or recruitment of salvage pathways. The T315I mutation is the most feared mutation, as it is resistant to all FDA-approved TKIs. However, several agents that can abrogate kinase activity associated with T315I, such as ponatinib, are in clinical trials.46

Some have advocated an increase in the imatinib dose for patients with suboptimal response. Jabbour et al recently reported 84 patients with imatinib failure who received dose escalation, typically from 400 to 800 mg daily (a small number of patients were escalated from 300 to 600 mg).47 Forty percent of patients were able to obtain a complete cytogenetic response. However, responses were not durable, with 2-year EFS of 57% and 7-year EFS of only approximately 10%.47

Recent large clinical trials have shown impressive response rates for the second-generation TKIs. First-line dasatinib therapy had improved response rates for CML-CP compared with imatinib.33 After 1 year of therapy, rates of CCyR were 77% versus 66% for dasatinib and imatinib therapy, respectively.33 MMR rates were also higher with dasatinib, 46% versus 28%. The side effect profile of dasatinib was similar to imatinib. A similar multinational study showed that upfront nilotinib also had improved response rates compared with imatinib.34 Again, after 1 year of therapy, CCyR was achieved in 80% of patients receiving nilotinib versus 65% with imatinib therapy.34 Similarly, MMR rates were higher with nilotinib, 44% versus 22%. Again, the side effect profiles were quite similar to imatinib. However, a mortality difference has not been observed between the first- and second-generation TKIs. These 2 large studies have raised the issue that one may consider a second-generation TKI for front-line therapy for CML. The National Comprehensive Cancer Network guidelines were recently updated in 2011 to include dasatinib and nilotinib as well as imatinib as first-line options for CML in adults.

TKI success in pediatrics
Limited data on the use of TKI in pediatric CML are available. One group estimated that the efficacy of imatinib has been evaluated in less than 200 children to date (as of 2010).48 The landmark phase 1 trial from the Children's Oncology Group evaluated 31 children with leukemia who received imatinib at doses ranging from 260 to 570 mg/m2.49 Imatinib was extremely well tolerated, and a maximum tolerated dosage could not be identified. Adult doses of 400 and 600 mg equated to similar exposures in children of 260 and 340 mg/m2, respectively.49 Thus, the most commonly recommended starting dose for children is in the range of 340 mg/m2. Although this phase 1 trial was not designed for efficacy, 10 of 12 children achieved a CCyR.49

The most impressive prospective study comes from the French National phase 4 trial, which enrolled 44 children with CML-CP and treated them with imatinib 260 mg/m2.50 CHR was achieved in 98% of children.50 Rates of CCyR and MMR were 61% and 31%, respectively, at 1 year.50 Overall, at a median follow-up of 31 months, progression-free survival was 98%.50 Approximately 30% of patients had discontinued imatinib because of unsatisfactory response, as some patients were taken to SCT and some patients may have proceeded to second-generation TKIs.

A phase 2 trial of imatinib given at 260 to 340 mg/m2 (rounded to avoid splitting 100-mg capsules) was conducted in Europe consisting of 30 high-risk children with CML in late chronic (as defined by resistant or intolerant to interferon), advanced stages, or for relapse after SCT.51 Responses were excellent with CHR achieved in 80% and CCyR in 60% of late chronic phase children.51 For patients in advanced stages, CHR was achieved in 75% and CCyR in 29%.51 Estimated 1-year OS was 95% and 75% for patients in late chronic phase and advanced stages, respectively.

Kolb et al reported 5 consecutive children with Ph+ leukemia: 4 with CML and one with mixed lineage leukemia.52 These 5 children were started on imatinib, and each achieved CHR, CCyR, and CMR at a median of less than 30, 285, and 287 days, respectively.52 Imatinib was again well tolerated, and there were no dose-limiting side effects identified. Imatinib has also been given for solid tumors in children without adverse events. A phase 2 Children's Oncology Group study documented no objective responses to relapsed or refractory solid tumors.53

Based on the impressive adult data with second-generation TKIs, there is significant interest in dasatinib as an agent for children with BCR-ABL+ leukemias. A recent phase 1 trial from the Children's Oncology Group evaluated escalating doses of dasatinib in 39 children with refractory solid tumors or leukemias.54 All 8 evaluable patients with CML had a response to dasatinib, including 3 complete cytogenetic responses and 3 partial cytogenetic responses.54 Currently, there is an active Children's Oncology Group trial (AALL0622) for children with Ph+ acute lymphoblastic leukemia (ALL). In addition, Bristol-Myers Squibb currently has an open phase 2 dasatinib trial (NCT00777036) for newly diagnosed pediatric CML-CP.

Information about the use of nilotinib in children is limited. Reporting on 16 pediatric patients in its compassionate use program, Wayne et al dosed patients more than 40 kg at 400 mg twice a day and less than 40 mg at 300 mg twice a day.55 Half of the patients had Ph+ ALL and 5 had either CML-AP or CML-BC. Although nilotinib had a safety profile similar to adults, it provided little benefit for those who failed imatinib and dasatinib.55

TKI pharmacokinetics
Compared with adult patients, information about TKI pharmacokinetics in children is sparse. Imatinib is completely absorbed after oral administration and is 95% bound to plasma proteins.56 Imatinib is broken down into its major metabolite CGP-74588. Both molecules have similar pharmacokinetic properties and are metabolized in the liver by CYP3A4 and CYP3A5 enzymes.57 A comprehensive list of drugs that interfere with the cytochrome P450 system may be found at http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis. Some of the more common drugs that may increase imatinib levels include: ketoconazole, itraconazole, erythromycin, and clarithromycin. Drugs that may decrease plasma imatinib levels are: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampin, and dexamethasone. The 15-hour half-life of imatinib in children appears to be similar, although slightly shorter, than that of the 17-hour half-life seen in adults.58 Steady-state plasma concentrations of imatinib are reached within 7 days.49 As identified in the phase 1 Children's Oncology Group imatinib study, steady-state plasma concentrations in children receiving 260 to 340 mg/m2 per day correspond to adult doses of 400 to 600 mg.49 (See Table 4 for relevant starting doses of imatinib, dasatinib, and nilotinib in children and adolescents.) Liquid formulations may be prepared and administered freshly (Table 5). However, there is significant interpatient variability in plasma concentration and other pharmacokinetic parameters.49,57,59 Similarly, dasatinib showed significant interpatient variability in pharmacokinetic properties, including plasma concentration, half-life, and clearance.54 A pharmacokinetic study of nilotinib in pediatric patients with Ph+ CML or ALL (NCT01077544) began enrollment in December 2010.

Table 4
Table 4
Starting doses of TKIs
Table 5
Table 5
Instructions to prepare liquid suspension of TKIs
There are, however, very little pharmacokinetic data for TKIs available from very young children younger than 4 years. Based on pharmacokinetics of other drugs, it is possible that infants and toddlers have increased metabolism and lower steady-state plasma concentrations of TKIs than their older counterparts. Clearly, further investigations are warranted in this age group.

TKI potential adverse events important in the pediatric population
Imatinib is generally well tolerated, and it certainly has far fewer side effects than does conventional chemotherapy. Many patients may have hematologic toxicity as evidenced by cytopenias. In adults with CML in CP, 13% of patients had grade 3 or 4 neutropenia and 7% had grade 3 or 4 thrombocytopenia.60 In children, 27% of patients had grade 3 or 4 neutropenia, 5% had grade 3 or 4 thrombocytopenia, and 2.5% had grade 3 or 4 anemia.50 The cytopenias tend to be very manageable by transiently stopping imatinib. Nonhematologic toxicities include gastrointestinal symptoms, such as nausea, vomiting, and diarrhea. Additional toxicities include rash, edema, elevated liver function tests, myalgia, and bone pain. For fluid retention, salt intake should be restricted and diuretics may be used. Mild skin rashes may be treated with topical steroids.

Cardiac toxicity, including the prolonged QT syndrome, from imatinib or second TKI can occur. Kerkela et al reported a series of 10 adults who developed congestive heart failure while on imatinib.61 There remains significant controversy regarding cardiac toxicity with imatinib, and many authors conclude that there may be no increased risk of heart dysfunction.40,48 To date, no reports of cardiac dysfunction in children have surfaced. Although it is unknown whether long-term administration of TKI affects heart function, one group observed left ventricular abnormalities in mice treated with imatinib because of c-ABL inhibition.61 Dasatinib is associated with the development of pleural effusions, as observed in 2 children in the phase 1 Children's Oncology Group study.54 Nilotinib carries a boxed warning regarding QT prolongation and sudden death and that it should not be used when hypokalemia or hypomagnesemia is present.

Growth retardation is also a concerning side effect for the pediatric population, especially for prepubertal children. Multiple case reports have demonstrated growth retardation in children on imatinib.62,63 Larger reports from Europe have confirmed growth delay. Shima et al reviewed the growth of 48 children receiving imatinib therapy and found 73% of patients had a decrease in height with median SD height decrease of 0.61 at a follow-up of 34 months.64 The negative impact of height was predominantly on prepubertal children.64 Imatinib has been shown to cause hypocalcemia and hypophosphatemia and probably has adverse effects on bone health.65 Careful monitoring of longitudinal height and bone laboratory tests is recommended.48 Imatinib may also be a teratogen, and care should be taken to avoid pregnancy while on this medication.66 See Table 6 for a summary of important TKI side effects and their management.

Table 6
Table 6
Major TKI side effects
Taken together, there are side effects from TKIs, yet they tend to be manageable. The 2 most concerning and long-term effects are cardiac dysfunction and growth delay. These toxicities must be evaluated further. Evaluation of the risks and benefits of TKIs must also be weighed against the alternative options, including allogeneic SCT.

Cost-benefit analysis
Based on direct medical costs calculated for a 2-year period, imatinib offered a cost-effective advantage compared with matched unrelated donor allogeneic bone marrow transplant.67 The cost of a one-year supply of imatinib (400 mg daily) is $64 800. The annual costs of dasatinib and nilotinib at their recommended dosage are greater ($72 000-$84 000). Total costs of allogeneic SCT vary significantly depending on the mix of inpatient and outpatient stays and whether it is a matched sibling donor or matched unrelated transplant. For pediatric leukemia patients at standard risk, the average one-year costs for an allogeneic peripheral blood SCT were $512 294 and $352 885 for allogeneic bone marrow transplant.68 After reviewing mathematical models of cost-effectiveness and quality-adjust life-years, the National Institute for Health and Clinical Excellence disapproved financial reimbursement for dasatinib or nilotinib through the British National Health Service. Their consideration rested on the lack of evidence-based stopping rule for either TKI and cost comparison of either second-generation TKI with high-dose imatinib.69 However, economic analyses may not include all costs associated with treatment modality. Difficult to model, these include the costs of SCT complications, such as the many manifestations of cGVHD, costs of inpatient and outpatient treatment associated with SCT complications, financial losses in wages or income incurred by parents because of work absences, and travel to and from the medical or SCT center. In addition, the costs for prolonged administration of TKI are difficult to estimate because of possible stopping rules or decreased costs as drugs become generic. (Imatinib will be coming off of patent protection in January 2015, and dasatinib in June 2020.) Cost-benefit analyses must also include the effects on the pediatric patient and his/her future earnings. Thus, in addition to their clinical efficacy, the TKIs may provide an economic advantage over transplantation.

CML: the importance of cure
The issue of long-term control versus cure is important when discussing therapy for pediatric CML. SCT remains the only proven cure for CML. Many pediatric providers may be uncomfortable with a therapy that is not curative. However, the Stop Imatinib trial is ongoing in adults, with the aim of determining the feasibility of discontinuing imatinib for select adults with CML.70 At the interim analysis, 100 patients with CML in CMR had been enrolled. At a follow-up of 12 months, 41% of patients had remained in CMR.70 Patients who relapsed responded to reintroduction to imatinib without adverse events,70 although with limited follow-up, this important trial raises the possibility of cure for patients with TKIs alone. Clearly, further follow-up and additional data are required before this may be considered for children.

Recommendations
Based on the similar biology and behavior of p210 Bcr-Abl CML in adults and pediatrics and the published findings of adult trials, we recommend the following guidelines for pediatric CML. We propose using similar TKI landmarks in children to evaluate TKI response, as adult groups have done successfully. Therapeutic considerations may be modified based on the tolerance and responsiveness of the pediatric age group to TKI or transplantation.

Because there have been no randomized controlled trials comparing transplant and imatinib in pediatrics, the decision on how to treat has been individualized. Because of the small number of pediatric patients with CML and recent advances in SCT conditioning regimens and availability of newer more potent TKI, recommendations on treating pediatric CML perforce rest on adult clinical data. Developed almost 30 years ago, the Sokal score has been calculated to prognosticate by defining patients as low, intermediate, and high risk. Although the Sokal score has found some utility in the TKI era, its reliance on age and spleen size precludes its application to pediatrics. Treatment guidelines may be modified from the adult experience because of the host factors, such as pharmacokinetics, compliance during adolescence, effects of TKI on growth and puberty, and theoretically several decades' longer period of drug treatment. Although data are emerging to show that second-generation TKIs provide a more rapid response and greater 3-year EFS compared with standard-dose or high-dose imatinib, we practicing pediatric oncologists and stem cell transplanters recommend the following (Figure 1):

Figure 1
Figure 1
Flowchart for the management of pediatric CML.
Chronic phase CML
For children presenting with CML in chronic phase, begin treatment with hydroxyurea 25 to 50 mg/m2 per day and start imatinib at 340 mg/m2 per day once daily on confirmation of Bcr-Abl by FISH and continue this medication indefinitely. If covered by third party payer, treatment with dasatinib 60 mg/m2 per day may also be considered.
Monitor disease status through quantitative PCR every 3 months.
If patient fails to meet milestones (Table 3), check for Bcr-Abl mutations and switch to dasatinib 60 mg/m2 per day and initiate screening for related and unrelated allogeneic stem cell donors (would recommend switching to dasatinib rather than increasing the dose of imatinib).
If patient develops progression or relapse on dasatinib, move to myeloablative allogeneic SCT. RIC may be considered, although it is not the standard of care.
Accelerated phase CML
For children presenting with CML in accelerated phase, start dasatinib at 80 mg/m2 per day in 2 divided doses.
Initiate search for HLA-matched sibling or unrelated donors and proceed to myeloablative allogeneic SCT once in remission.
If patient fails or has a suboptimal response at any time (Table 2), proceed immediately to myeloablative allogeneic SCT.
Blast crisis CML
Start dasatinib at 80 mg/m2 per day in 2 divided doses in anti-leukemic regimen and screen for HLA-matched sibling or unrelated donors.
Once in remission, move to myeloablative allogeneic SCT.
Laboratory monitoring
Laboratory monitoring of disease burden must be performed at indicated time points or when suspicion of disease recrudescence arises (Table 7). Monitoring of CBC with differential should be performed weekly until CHR and monthly thereafter. Hematologic toxicity to TKI, manifest most commonly as either thrombocytopenia or neutropenia, typically occurs in the first 6 months of therapy. Should absolute neutrophil count fall to less than 750/μL or platelets less than 50 000/μL, then TKI should be stopped and not dose reduced. If neutropenia does not recover in 2 to 4 weeks, start filgrastim; and once the absolute neutrophil count is greater than 1000/μL, restart TKI at the same dose and taper filgrastim. Goldman40 and Kantarjian et al71 recommended monitoring for CML disease response, which includes bone marrow cytogenetic analysis every 3 to 6 months, with or without peripheral blood FISH every 3 months, with or without peripheral blood quantitative PCR every 3 months. Given the contentious treatment options (indefinite TKI vs transplantation), accurate determination of disease response is essential. Mutational analysis should be performed either when there is a rise in Bcr-Abl transcripts, loss of hematologic response, or presentation in accelerated phase or blast crisis. Even though quantitative PCR transcripts may show some variability, especially at very low absolute levels, a rise of 5- to 10-fold is considered worrisome and may prompt change in therapy.72 If there is less than a 5-fold increase in transcript levels, it is reasonable to repeat quantitative PCR in 1 to 3 months without altering therapy.72

Table 7
Table 7
Guidelines for laboratory monitoring of disease activity
Finally, compliance on TKI therapy is critical for patients of all age groups. Marin et al followed 87 patients with CCyR and found that medication adherence was strongly associated with the ability to obtain molecular responses.73 Similarly, the 23 patients with an adherence rate of less than or equal to 85% had a strikingly higher rate of losing their CCyR (26.8% vs 1.5%, P = .0002) compared with the 64 patients with an adherence rate of more than 85%.74 These results underscore the critical importance of compliance, often a major concern in adolescents and young adults with chronic disease. Clearly, pediatric patients need additional checks and balances to ensure compliance.

There is perhaps no other malignancy like CML where progress in biology and therapeutics has been so consistent, rapid, and transformative. Further research is needed on TKI absorption and metabolism in pediatric patients from infancy to adolescence, use of cellular therapy for minimal residual disease without prior transplantation, and stopping rules after long-term TKI therapy. Thus, it is not surprising that pediatric CML management has been and will continue to be perplexing and changing. It is time to have a global protocol and registry for pediatric CML.

0

29

Если по англ. не читаете, то могу потом позже по скайпу устно рассказать о чём речь идёт...

0

30

перевод
Как я лечу детство CML
Джеффри Р. Андолина, соответствующий автор1 Стивен М. Нойдорф, 2 и Сет Дж. Кори3
Информация об авторе ► Примечания к материалам ► Информация об авторских правах и лицензии ►
Эта статья была приведена в других статьях в PMC.
Абстрактные
Хроническая миелоидная лейкемия (ХМЛ) состоит из 3% педиатрических лейкозов, что затрудняет проведение основанных на фактических данных рекомендаций. Иматиниб произвел революцию в лечении взрослых ХМЛ, исключив аллогенную трансплантацию стволовых клеток почти у всех пациентов в хронической фазе. Показаны эффективные в педиатрических ХМЛ, иматиниба и последовательных ингибиторов тирозинкиназы (ТКИ), предоставили больше терапевтических возможностей. Поскольку трансплантация стволовых клеток лучше переносится у детей и подростков, решение лечить либо ТКИ, либо трансплантацию является спорным. Мы представляем недавний случай 12-месячного мальчика с диагнозом BCR-ABL + CML, чтобы осветить противоречия в рекомендациях по лечению. Мы рассматриваем результаты трансплантации педиатрических стволовых клеток, а также педиатрический опыт применения иматиниба и других TKI. Наконец, мы сравниваем побочные эффекты, а также затраты, связанные с аллогенной трансплантацией стволовых клеток и терапией TKI. Мы рекомендуем, чтобы терапия на фронте для педиатрического ХМЛ в хронической фазе была терапией TKI без трансплантации. Пациенты с ускоренным или взрывным кризисом или которые не могут достичь ориентиров на TKIs либо из-за нетерпимости, либо против сопротивления, должны преследовать трансплантацию стволовых клеток. Хотя мы рекомендуем принять взрослый клинический опыт для руководства терапевтическим принятием решений, проблемы младенческого ХМЛ, формулирования лекарств, фармакокинетики и соответствия подростков заслуживают клинического исследования.
Введение
12-месячный ребенок, ранее здоровый мальчик, представил его педиатру с бледностью и выраженной спленомегалией. Пациент был продуктом оплодотворения in vitro и не имел братьев и сестер. (Сообщалось о повышенной распространенности ранних детских лейкозов для продуктов оплодотворения in vitro.1) Селезенка была ощутима до таза и 3 см по средней линии. Результаты полного анализа крови и дифференцировки показали, что количество белых клеток крови (WBC) составляет 335 × 103 / мкл с 17% нейтрофилов, 18% полос, 6% эозинофилов, 5% базофилов, 19% метамиелоцитов, 8% миелоцитов, 1% промиелоцитов, 6% бластов, 5% моноцитов, 14% лимфоцитов и 4% зародышевых эритроцитов, гемоглобина 6,2 г / дл и тромбоцитов 713 × 103 / мкл. Электролиты сыворотки, азот мочевины крови и креатинин были в нормальных пределах, но сывороточная лактатдегидрогеназа заметно повышалась при 1465 Ед / мл. Аспират костного мозга выявил 12% миелоидных взрывов. Цитогенетика и РЫБА показали t (9; 22) (q34; q11). Спинномозговая жидкость была нормальной.
Пациент получал гидроксимочевину 50 мг / кг в день в день 1 и увеличивался до 75 мг / кг в день в день 3. Иматиниб 340 мг / м2 в день начинался на 4-й день после подтверждения t (9; 22). Основываясь на подсчете количества костного мозга и подтверждении Bcr-Abl, младенец был диагностирован как хроническая миелоидная лейкемия (ХМЛ) в ускоренной фазе. Количество WBC у пациента снижалось до 176 × 103 / мкл на 7-й день и 33 × 103 / мкл на 14-й день, после чего гидроксимочевина прекращалась. К 21-му дню счетчик WBC пациента уменьшался до нормального диапазона (9 × 103 / мкл). Пациентка очень хорошо справилась с отсутствием органной дисфункции или клинических событий. Пациент продолжали на иматиниба 340 мг / м2 в день, что хорошо переносилось.
Пациент получил полный гематологический ответ (CHR) в течение 1 месяца после постановки диагноза. Через 6 месяцев он продолжал иметь стойкие цитогенетические данные о t (9; 22) и повышении уровня транскрипции Bcr-Abl. Был проведен мутационный анализ домена Bcr-Abl-киназы и не выявлено мутаций. Иматиниб был прекращен, и пациент начал терапию дазатинибом 100 мг / м2 в день. Через 18 месяцев после постановки диагноза семья согласилась приступить к сопоставлению несвязанной трансплантации стволовых клеток донора (SCT) и потребовала снижения интенсивности. Пациентку проводили лечение флударабином, бусульфаном и антитимоцитарным глобулином и получали стволовые клетки периферической крови из 10 из 10 доноров, связанных с HLA. Профилактика ПТПЖ состояла из циклоспорина и микофенолята мофетила. К сожалению, у пациента развился 4-й уровень ОГВД кишечника и в конечном итоге умер от осложнений через 4 месяца после трансплантации.
Этот случай иллюстрирует сложность управления ребенком с помощью CML, с биологическими признаками злокачественного клона, идентичными заболеванию взрослых, но с заметно отличающимися свойствами хозяина. У младенцев с ХМЛ ведут себя аналогично пожилым больным педиатрическим и взрослым пациентам? Насколько действительными в педиатрии являются ориентиры, вызванные взрослыми, и время для их достижения? Описывает ли формулировка орального TKI фармакокинетику и исход? Как определить дозу для младенцев и детей? Существуют ли возрастные различия в фармакокинетике TKI? Когда следует рассматривать ПКТП у населения пациентов, которые должны лучше переносить эту процедуру и с меньшим количеством РТПХ? Сколько стоит родительский / индивидуальны

0


Вы здесь » ХМЛ-Стоп, CML-Stop » Планета ХМЛ » "ХМЛ Горизонты 2017" - Франкфурт, Германия


Рейтинг форумов | Создать форум бесплатно © 2007–2017 «QuadroSystems» LLC